PNAS：加利福尼亚大学开发利用“合成致死作用”特异性癌症的新方法

随着基因组基因组技术的进步，白血病治疗行为更为相比较利用“小分子窒息”效应，即利用白血病特有的基因不足之处来识别对抗体生存至关重要的靶点。当相异基因之中的非窒息等位基因在蛋白之中累积，就但会引起对抗体的“小分子窒息”效应。

在2020年7同月27日于《旧金山科学院院报》（PNAS）上离线登载的一篇论文“FEN1 endonuclease as a therapeutic target for human cancers with defects in homologous recombination”之中，旧金山路德维希白血病深入研究所圣路易斯分部和加州大学圣路易斯医学院的深入研究人员发现，可抑制一种关键酶，就能引起两种主要种类的结核病和卵巢抗体死亡，并成功在活体实验之中可抑制了生长。

该深入研究小组由路德维希白血病深入研究所圣路易斯分部的蛋白分子医学教授Richard D.Kolodner指导教授领导成员。他们利用酵母菌（Saccharomyces cerevisiae）完成深入研究，以寻找小分子致命关连。（酵母菌是一种用于基础深入研究的酵母）根据旧金山国家政府白血病深入研究所统计，结核病是旧金山最常见的白血病种类，每年左右有27.6万例一新发病；乳癌是第四大最常见的白血病，每年升级左右19.2万例一新发病；而卵巢乳癌排在第17位，每年升级左右2.2万例一新发病。

BRCA1和BRCA2基因通常可起到预防结核病和卵巢乳癌以及其他白血病的作用，但一旦发生等位基因，就就但会加剧一个人格外容易患病结核病或卵巢乳癌，或在格外年长的时候患病白血病。据旧金山国家政府结核病该协但会（National breast cancer Foundation）统计，不到10%的结核病患病者有BRCA等位基因，但据估计，55%至65%的BRCA1基因等位基因妇女在70岁之前但会入院结核病，而有BRCA2基因等位基因的妇女之中左右有45%但会在70岁之前入院结核病。由此可见，具BRCA等位基因的妇女患病卵巢乳癌的后果增高，而同样具BRCA等位基因的男性患病结核病和乳癌的后果增高。

在这项深入研究之中，深入研究人员把注意力集之中在皮瓣核苷酸内切酶1（FEN1）上，这是一种参与DNA复制和修复的DNA内部结构特异性核苷酸内切酶。深入研究人员发现，当他们常用小分子衍生物或基因消融术切断FEN1的一新功能时，BRCA1和BRCA2等位基因型抗体系将被优先赶走。而值得注意的是，正常蛋白是可以从FEN1可抑制之中维持的。

随后，Kolodner指导教授及其同事在免疫受损的活体异种移植模型之中测试者了该方式，发现可抑制FEN1的作用，显着降低了活体体内的生长速度。

深入研究人员表示，他们的发现具两方面的重要意义：他们强调了常用酵母菌作为发现小分子窒息关连的遗传学辅助工具的价值，并明确了FEN1衍生物可作为白血病治疗剂，可以据此再进一步开发，以治疗那些具目标破绽的白血病。

原始出处：

Elaine Guo， Yuki Ishii， James Mueller， et al. FEN1 endonuclease as a therapeutic target for human cancers with defects in homologous recombination. Proceedings of the National Academy of Sciences， 2020.